El profesor Frederic Amant, ginecólogo oncólogo de la Universidad de Leuven (Bélgica), presentó los resultados del seguimiento realizado a niños de 18 meses o más después de estar expuestos a quimioterapia durante el embarazo, y encontró hallazgos no significativos respecto de la seguridad para el neonato en términos de toxicidad cardiovascular o neurológica. El estudio mostró que de las 68 gestaciones analizadas, 47 resultaron en nacimientos prematuros, lo cuál si afecta el desarrollo cognitivo de forma significativa, no así la quimioterapia.

El estudio se realizó en Holanda, República Checa y Bélgica. El reclutamiento se inició en 1991, e incluyó niños de 18 meses a 18 años. El seguimiento se hizo durante el embarazo y a las edades de 18 meses, 5, 8, 11, 15 y 18 años. Durante el embarazo, las madres de los niños analizados fueron tratadas con quimioterapia, radioterapia o cirugía para diferentes tipos de neoplasias, de las cuales las más frecuentes fueron mama (35), leucemia y linfoma (18), cáncer de ovario (6), cáncer de cérvix (4) entre otros, que incluyen tumores cerebrales, piel, colorrectales y de nasofarínge.

Los investigadores tomaron la historia de las madres respecto del tratamiento y los antecedentes médicos y exploraron el estado de salud general de los niños, el rendimiento escolar, actividades deportivas y la situación social familiar mediante un cuestionario estandarizado realizado a los padres durante cada visita de seguimiento. Se exploró el desarrollo cognitivo mediante la evaluación de la inteligencia, la memoria verbal y no verbal, la atención, la memoria de trabajo y funciones de ejecución. Los pacientes también completaron un cuestionario respecto de los problemas emocionales y de comportamiento. La función cardiaca fue explorada mediante electrocardiografía y ecocardiografía. La mediana de edad gestacional al nacimiento fue de 35.7 semanas.

En el estudio se encontró que la incidencia y tipo de malformaciones congénitas fue similar a la de la población general, así como el crecimiento, el estado de salud general y de desarrollo. No se detectaron anormalidades cardíacas. El desarrollo cognitivo se encontró en rango normal para la mayoría de los niños. Sin embargo, quienes cayeron bajo el rango normal de coeficiente intelectual fueron aquellos con prematurez.

El profesor Amant indicó que: “nuestros resultados sugieren que los niños expuestos a quimioterapia durante la gestación parecen tener el mismo desempeño de la población general y el tratamiento no parece influir en el desarrollo de alteraciones mentales o la función cardiovascular. Consideramos que estos resultados son suficientes para recomendar que las mujeres gestantes con cáncer no requieren retrasar el tratamiento de su enfermedad o terminar con la gestación de forma temprana. Los beneficios de la quimioterapia en la madre sobrepasan los riesgos a largo plazo en los hijos”.

Durante la presentación del estudio, el Dr. Amant también puntualizo que “es importante prevenir los partos pretérmino y continuar la gestación hasta, al menos, 37 semanas, ya que nuestros datos sugieren que los niños prematuros sufren más por su estado gestacional que por la administración de la quimioterapia. Las mujeres embarazadas que reciben quimioterapia frecuentemente tienen un parto inducido en el momento en que el feto es viable, aunque no esté maduro. Estos resultados sugieren que ésta estrategia se debe evitar”.

No es claro si la quimioterapia puede ser una causa de parto pretérmino, pero este tipo de parto por si solo induce daño neurológico severo observado en este grupo de niños. Por el momento no se conocen los resultados a largo plazo de recibir quimioterapia antes del nacimiento, incluidos los efectos en la fertilidad y la posibilidad de desarrollar cáncer hacia el futuro. Por esta razón, el estudio continua en seguimiento.

Un estudio Fase III de Everolimus® en pacientes con tumores renales no cancerosos o angiomiolipomas, asociados con el complejo esclerosis tuberosa (CET) cumple su variable principal de mejor tasa de respuesta global de angiomiolipoma, que incluye la reducción del tamaño del tumor renal y la ausencia de nuevos tumores. Los hallazgos del ensayo, conocido como EXIST-2, fueron presentados recientemente en la Conferencia Internacional de Investigación de CET en Belfast, Irlanda del Norte y en ASCO.

El complejo esclerosis tuberosa es un trastorno genético que puede provocar que se formen tumores no cancerosos en los órganos vitales, incluyendo el cerebro (SEGAs) y el riñón (angiomiolipomas). Estos tumores renales ocurren hasta en un 80% de los pacientes, con edades comprendidas entre 15 y 30 años y aumentan su frecuencia con la edad. Los angiomiolipomas son la causa principal de morbilidad y mortalidad en pacientes adultos con CET, ya que los tumores de mayor tamaño pueden causar hemorragias severas que precisen intervención quirúrgica o provocar insuficiencia renal. Los síntomas del tumor pueden incluir náuseas, vómitos, dolor y hemorragia.

Los resultados del ensayo fase III EXIST-2 (Examen de everolimus en un estudio de TEC “EXamining everolimus In a Study of TSC”), hecho en 118 pacientes, controlado con placebo y aleatorizado, mostraron que el 42% de los pacientes (33 de 79) experimentaron una respuesta en el grupo del compuesto, frente al 0% de los pacientes (0 de 39) en el grupo de placebo (p < 0.0001) basado en la mejor tasa de respuesta global. Estos resultados se añaden a los datos positivos recientemente presentados de otro ensayo Fase III, en pacientes con CET, que demostró reducción del tamaño de los tumores cerebrales no cancerosos (SEGAs) con everolimus.

“Por primera vez, un estudio extenso, controlado con placebo, se ha centrado específicamente en angiomiolipomas, en pacientes con CET, un área con una evidente necesidad médica no cubierta”, dijeron el doctor John Bissler, autor principal del estudio y Clark D. West, catedrático de Nefrología en el Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati (Estados Unidos). “Además de la reducción del tumor observada con everolimus en este ensayo, se observó una mejoría significativa en las lesiones cutáneas incluyendo angiofibromas faciales, que pueden ser una de las principales preocupaciones en personas que padecen CET”.

Everolimus inhibe mTOR, una proteína que actúa como un regulador importante de la división celular del tumor, del crecimiento de los vasos sanguíneos y del metabolismo. El complejo esclerosis tuberosa está causado por defectos en los genes TSC1 y/o TSC29. Cuando estos genes son anormales, la actividad de mTOR aumenta, lo que puede causar proliferación y crecimiento incontrolado de las células del tumor, crecimiento de los vasos sanguíneos y alteración de metabolismo celular. Con la inhibición de la actividad de mTOR en esta vía de señalización, la droga puede reducir la proliferación celular y el crecimiento de los vasos sanguíneos relacionado con angiomiolipoma asociado con CET2.

“Los resultados positivos observados en el ensayo, junto con la eficacia conocida de everolimus en pacientes con SEGA apuntan al papel importante de la inhibición de mTOR con everolimus para tratar estas manifestaciones del CET”, dijo Hervé Hoppenot, Presidente de Novartis Oncología, laboratorio que produce el compuesto. “Los resultados apoyan nuestras mayores esfuerzos de investigación evaluando everolimus como una opción de tratamiento a través de las diversas condiciones asociadas con el CET”.

El CET afecta aproximadamente de uno a dos millones de personas de todo el mundo y está asociado con diversos trastornos resultantes que incluyen lesiones cutáneas, crisis epilépticas, inflamación del cerebro (hidrocéfalo) y retrasos del desarrollo.

La actualización de las guías de práctica clínica en Oncología el fue interés principal de una presentación en el pasado 6º Congreso de Neoplasias Hematológicas de la NCCN, que se llevó a cabo entre el 10 y 12 de septiembre en Nueva York, EE.UU.

“Las opciones de quimioinmunoterapia como primera línea para los pacientes que sufren de Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) ofrecen una supervivencia prolongada, aunque aún hay ausencia de terapias efectivas que puedan ser toleradas por los pacientes de edad avanzada”, de acuerdo a la doctora Susan O’Brien, profesora del departamento de Leucemias del MD Anderson Cancer Center. Ella enfatizó la importancia que tiene la evaluación de las condiciones físicas del paciente, así como en explorar la utilidad clínica de la detección de anormalidades citogenéticas al momento de seleccionar la terapia.

Varios agentes promisorios fueron discutidos durante una presentación de la Dra. O’Brien, durante el pasado 6º Congreso de Neoplasias Hematológicas de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

Una de las anormalidades citogenéticas más comunes encontradas en pacientes con LLC es la deleción del brazo largo del cromosoma 11 (11q). Esta deleción se encuentra asociada con linfadenopatías extensas, progresión rápida de la enfermedad y una supervivencia mediana más corta. Sin embargo, los regímenes de quimioinmunoterapia basados en agentes alquilantes con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (también conocido como el régimen FCR), ha mostrado mejorar significativamente los desenlaces clínicos.

La Dra. O’Brien presentó los resultados de un reciente experimento clínico que demostró por que el régimen FCR se ha convertido en el estándar de tratamiento para los pacientes en buen estado funcional, con la deleción 11q presente. “El estudio demostró que la combinación FCR es superior a comparación de otros regímenes en términos de prologar la supervivencia libre de progresión (PFS), y la supervivencia global (OS) en pacientes con LLC”, dijo. “Más relevante resulta el hecho de demostrar que la elección del tratamiento inicial para la LLC puede alterar el curso clínico de la enfermedad”.

Una segunda anormalidad citogenética en frecuencia en pacientes con LLC es la deleción del brazo corto del cromosoma 17 (17p). Esta deleción se encuentra asociada con bajas tasas de respuesta todos los tratamientos. La Dra. O’Brien anotó que debido a que no hay tratamiento estándar, las guías recomiendan la inclusión inmediata en experimentos clínicos en estos casos. “La anormalidad 17p es la madre de todos los factores pronósticos adversos en los pacientes con LLC”, afirmó la doctora. Si bien esa es la elección propuesta, las guías de la NCCN incluyen una lista de potenciales tratamientos de primera línea en caso de la deleción 17p. “Adicionalmente, los pacientes que alcanzan la respuesta parcial o completa con la primera línea deben considerarse inmediatamente para trasplante alogénico de células madre”.

Por el contrario, el enfrentarse con pacientes de edad avanzada o jóvenes con múltiples y significativas comorbilidades, es todo un reto. “No hay un tratamiento que pueda considerarse estándar para los pacientes de edad avanzada con LLC, ya que los más efectivos presentan tasa altas de toxicidad hematológica. El efecto de la edad y las comorbilidades sobre los efectos secundarios al tratamiento son muy significativos para ser obviados”, dijo O’Brien.

El régimen FCR puede causar citopenias severas durante y después de la terapia y no es bien tolerado en los pacientes de edad avanzada. Además, estos pacientes con frecuencia no cumplen los requerimientos de aclaramiento renal para recibir la combinación FCR. “Debido a que la LLC es una enfermedad principalmente de pacientes de edad avanzada, las estrategias terapéuticas debe ser altamente individualizadas”, añadió la Dra. O’Brien. Para aquellos pacientes con un pronóstico adverso, se han descrito varios agentes prometedores en ensayos clínicos.

“La ausencia de mielosupresión, una de las características más importantes en el tratamiento de los pacientes con LLC con la combinación FCR o casi cualquier otro regimen, es particularmente importante con estos nuevos agentes”, expresó O’Brien.

Una de estas opciones, PCI-32765, es un pequeño inhibidor de la proteína Bruton Tirosina Quinasa (BTK) que ha mostrado ser altamente activo en la inhibición de la migración y adhesión de las células de la LLC. Adicionalmente a su efectividad, también parece ser extremadamente bien tolerado en todos los pacientes. Otro segundo agente en investigación es el CAL-101, una molécula con buena biodisponibilidad oral, que inhibe la fosfoinositol-3-quinasa (PI3K). Un estudio clínico fase I que evaluó la combinación CAL-101 con bendamustine y/o rituximab resultó en una disminución del volumen tumoral evaluable en todos los pacientes con LLC, incluso en aquellos con la del17p. La combinación fue bien tolerada y se observó marcada reducción de las linfadenopatías periféricas.

“La investigación requiere enfocarse en las opciones de tratamiento para los pacientes que no se consideran candidatos para el régimen FCR y otras opciones de quimioinmunoterapia estándar”, dijo O’Brien. “Con los avances continuos, el objetivo terapéutico dejará de ser la paliación de los síntomas, y se convertirá en el logro de remisiones a largo plazo, que permitan mejorar la OS mientras que al mismo tiempo preserven una buena calidad de vida”

La introducción de tratamientos dirigidos requiere que se cambie el paradigma de realización de ensayos clínicos tradicionales a gran escala, dado que no siempre es la mejor forma de evaluación para obtener la aprobación de tratamientos a las personas que realmente los necesitan. El incremento en el conocimiento de la biología tumoral ha llevado a la identificación de pequeños subgrupos en cada patología, con anormalidades particulares, que pueden ser blanco terapéutico para diferentes medicamentos, pero la capacidad de evaluar estos agentes se ve bloqueada por la necesidad de invertir muchos recursos en el desarrollo de un único ensayo clínico durante varios años de seguimiento.

Junto a un equipo de epidemiólogos de la Clínica Mayo, la investigadora principal del estudio, doctora Marie-Cécile Le Deley, del Instituto Gustave-Roussy en Francia, llevó a cabo la simulación de una serie de estudios de superioridad de dos medicamentos (cuando el tratamiento experimental se compara con la terapia existente) que dura quince años y utiliza diferentes parámetros en el diseño. Esto incluye el número de estudios realizados en este periodo y los criterios utilizados para adoptar un tratamiento experimental como el nuevo estándar.

Los investigadores utilizaron estos estudios para estimar la mejoría en la supervivencia durante los años de investigación. “Encontramos que hubo ganancias importantes en la supervivencia atribuibles a una estrategia dirigida a conducir mas estudios con tamaños de muestra más pequeños y criterios de evidencia menos rígidos, comparados con aquellos que se requieren en los diseños de ensayos clínicos tradicionales” comentó la Dra Le Deley.

“En enfermedades poco frecuentes, la habilidad para identificar agentes útiles se ve opacada por la necesidad de llevar a cabo estudios grandes, que tardan mucho tiempo en completarse. El enfoque conservador respecto de la seguridad es razonable; entre más alta es la fortaleza de la evidencia, más bajo el riesgo de tomar decisiones equivocadas. Pero en enfermedades raras, que incluyen muchos subgrupos pequeños de tumores, este enfoque es contraproducente, se requiere de un enfoque más flexible que permita resolver esta situación”, puntualizó la investigadora.

Con base en estos planteamientos, se espera que las agencias regulatorias examinen sus procedimientos para tener tratamientos efectivos en grupos seleccionados, tan rápido como sea posible.